危重病患者血乳酸升高的机制
危重病患者血乳酸升高的机制
乳酸的产生、代谢和清除
乳酸 (lactate)通过糖酵解 (glycolysis) 途径产生。
缺氧情况下, 葡萄糖生成丙酮酸, 而后转化为乳酸的过程, 称为糖酵解。
丙酮酸的代谢去向则取决于NADH+H+的去路:
有氧时NADH+H+可进入线粒体氧化, 丙酮酸就转变为乙酰辅酶A, 乙酰辅酶A进入三羧酸循环而生成CO2和H2O, 此过程不产生乳酸;
缺氧时NADH+H+不能被氧化, 丙酮酸就作为氢接受体而生成乳酸。
糖酵解能迅速提供能量, 当机体缺氧或剧烈运动时, 肌肉所需能量主要由糖酵解提供。
成熟红细胞没有线粒体, 完全依赖糖酵解供应能量。
神经组织、白细胞、骨髓等代谢极为活跃, 即使不缺氧也常由糖酵解提供部分能量。
糖酵解全部在胞质中进行, 生成的乳酸释放入血, 表现为血乳酸浓度升高。
产生乳酸的主要器官:骨骼肌和皮肤 (45%) 、红细胞 (20%) 、脑 (20%) 。
乳酸可通过以下途径代谢和清除,
1) 糖异生 (gluconeogenesis) 途径:
是乳酸代谢清除最重要的过程。
乳酸等非糖化合物转变为丙酮酸, 继而转化成葡萄糖或糖原的过程称为糖异生, 主要在肝脏进行;
2) 三羧酸循环途径:
乳酸经乳酸脱氢酶转化为丙酮酸, 后者通过有氧代谢进入三羧酸循环氧化成CO2和H2O, 此途径在肝、肾均可进行;
3) 经由肾脏分泌排出。
此外, 当血乳酸>4 mmol/L时, 处于静息状态的骨骼肌能够代谢一定的乳酸。
肺脏和心脏的功能良好保证了肝、肾充足的血液灌注和血氧含量, 因此肺脏和心脏在乳酸代谢清除过程中发挥了间接作用, 是推动乳酸循环的动力。
血乳酸升高的原因
正常人的血乳酸浓度为 (1.0±0.5) mmol/L, 但在危重患者, 血乳酸水平低于2.0 mmol/L也属正常范围。
血乳酸轻、中度升高 (2.0~4.0 mmol/L) , 由于缓冲系统作用使血液pH值维持在正常范围, 不伴有代谢性酸中毒, 称为高乳酸血症 (hyperlactacidemia) ;
乳酸水平持续升高 (>4~5 mmol/L) , 并出现代谢性酸中毒和pH值降低, 称为乳酸酸中毒 (lactic acidosis)。
早在1976年, 就有学者把乳酸酸中毒分为2种:
伴有循环灌注不足和组织缺氧的A型及不伴有循环灌注不足和组织缺氧的B型。
B型又分为与基础疾病有关的B1型、伴有药物和毒物中毒的B2型及伴有先天性异常的B3型。
此分类方法有其局限性, 因为在B型乳酸酸中毒中多伴有隐匿性的组织缺氧, 或者在原发病影响下继发有组织缺氧。
危重患者血乳酸升高的原因如下:
1 组织缺氧低灌注
全身氧输送 (oxygen delivery, DO2) 减少是乳酸升高的常见原因。
DO2取决于心肺功能和循环状态。
当存在心肺功能不全、循环功能障碍时, 心排出量和动脉氧分压下降, 导致DO2减少, 组织灌注不足, 而处于缺氧状态的组织进行糖酵解, 产生乳酸释放入血。
此情况可见于各种类型休克、心肺功能不全、血液系统功能障碍 (CO中毒、重度贫血) 和局部低灌注状态 (如肠系膜动脉血栓或栓塞导致肠道缺血缺氧、缺血缺氧性脑病、脑梗死) 等。
此外, 一些基础疾病或药物也可影响组织灌注的某个环节, 导致乳酸升高。
糖尿病合并微血管和大血管病变, 引起2, 3-二磷酸甘油酸酯 (2, 3-DPG) 的减少, 使血红蛋白氧饱和度下降, 导致组织缺氧。
恶性肿瘤晚期, 一方面肿瘤细胞本身无氧酵解亢进, 另一方面肿瘤坏死导致局部缺氧, 从而产生慢性乳酸酸中毒。
二甲双胍的负性肌力作用可以影响组织灌注, 其本身也可通过抑制丙酮酸脱氢酶而抑制糖异生作用, 导致乳酸升高。
硝普钠是常用降压药, 中间代谢物是氰化物, 药量过大或体内存在药物代谢障碍时, 会发生氰化物累积中毒。氰化物与线粒体细胞色素氧化酶的三价铁 (Fe3+) 有高亲和性, 与其结合后使酶失去活力, 抑制细胞呼吸, 导致乳酸酸中毒。
2 应激致高儿茶酚胺血症
1992年Ensinger等发现给健康受试者使用肾上腺素, 受试者血乳酸浓度升高了5倍。
Salak等指出心肺复苏 (cardiopulmonary nesuscitation, CRP) 术后的患者出现乳酸酸中毒与肾上腺素用量存在关联。
James等发现一些脓毒血症和外伤患者的心输出量和尿量均正常, 不存在组织缺氧和灌注不足, 却出现血乳酸升高, 由此认为这种在“有氧”状态下产生的糖酵解可能与应激有关, 并提出如下假说:应激导致机体交感神经兴奋, 肾上腺素分泌增多, 肾上腺素与骨骼肌细胞膜的肾上腺素能受体结合, 使c AMP产生增多, c AMP激活肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶, 使ATP水解为ADP, 细胞内氧化还原电位向着有利于糖酵解方向进行, 导致高乳酸血症。
Levy等研究发现, 对于脓毒性休克患者, 使用乌巴因 (毒毛旋花子甙-g, 一种特异性Na+-K+-ATP酶抑制剂) 可以降低骨骼肌和血液中丙酮酸和乳酸的过量生成, 从而认为在脓毒性休克患者中, 乳酸升高可能并非单纯组织缺氧所致, 而与肾上腺素激活肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶有关。
其后研究也证实在脓毒性休克和失血性休克患者由肌肉入血释放乳酸的一大部分是由β2肾上腺素能受体调节介导的, 而非继发于组织缺氧。
这种儿茶酚胺激活肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶而导致“有氧糖酵解”发生、乳酸升高的情况, 可能出现在脓毒血症、失血性休克、严重外伤、烧伤、大手术后、嗜铬细胞瘤和CRP患者中。
3 乳酸代谢、清除能力下降
肝、肾是乳酸代谢清除的重要器官, 其功能不全可导致乳酸在体内蓄积而出现升高。
4 先天代谢异常
由于先天代谢异常, 导致糖异生途径出现异常或线粒体中的酶缺乏, 糖酵解作用增强而导致乳酸升高, 此种情况较少见。
目前认为, 作为反映细胞水平氧代谢的指标, 血乳酸升高最重要的原因是全身或局部的组织缺氧低灌注。
应激致高儿茶酚胺血症可能是乳酸升高的另一个重要原因, 但尚待进一步研究证实。肝肾功能损害会加重乳酸的蓄积, 先天代谢异常导致乳酸升高者少见。
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