脑循环时间：评价方法和在急性缺血性卒中患者中的临床意义

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脑循环时间（cerebral circulation time, CCT）定义为颈内动脉海绵窦段到Trolard静脉的达峰时间（time to peak, TTP）之间的差值^[1]，由Greitz于1956年首次提出^[2]，是脑血管储备（cerebrovascular reserve, CVR）的一个重要参数，可在一定程度上反映脑血流动力学。据报道，CCT在监测几种脑血管病（例如狭窄及闭塞性疾病、血管痉挛、颈动脉海绵窦瘘等）的围操作期颅内血流动力学变化方面是可靠的^[3]。目前，对于CCT预测颈动脉支架置入术（carotid artery stenting, CAS）后过度灌注综合征^[4]以及动脉瘤性蛛网膜下腔出血后迟发性脑缺血^[5]方面研究较多，但在急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）方面研究较少。此外，血管性痴呆、阿尔茨海默病和多发性硬化患者基于超声的CCT与对照组相比显著延长^[6,7]，伴癫痫发作的非出血性脑动静脉畸形患者CCT则较无癫痫发作的患者显著缩短^[8]。微血管脑循环时间（microvascular cerebral circulation time, mCCT）是指在整个CCT期间血流通过微血管的时间，它反映了微循环状态。测量CCT的方法包括数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）、经颅多普勒超声造影^[9]、四维CT血管造影（4-dimensions computed tomography angiography, 4D CTA）^[10]等。本文主要讨论CCT的评价方法及其在AIS患者，尤其是接受血管内治疗的患者中的临床意义，包括利用CCT评估CVR、CCT和mCCT对AIS患者血管内治疗（endovascular therapy, EVT）后转归的评估、侧支循环与CCT的关系、利用CCT预测致残性AIS的发生以及CCT与灌注成像中组织残余功能达峰时间（time to maximum of the tissue residue function, Tmax）的关系。

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1　CCT的评价方法

1.1　DSA

DSA是测量CCT的"金标准"，通过DSA检查的录像，计算对比剂在颈内动脉海绵窦段达到峰值与对比剂在Trolard静脉达到峰值的时间差^[11]。其准确度高，但作为有创操作，且费用较高，通常情况下不用于单独测量CCT。对于存在大血管狭窄的AIS患者，以及存在颅内大动脉狭窄或闭塞但尚未发生AIS的患者，有必要进行DSA检查，同时计算CCT，无需额外的时间及花费。

1.2　经颅多普勒超声造影

经颅彩色多普勒超声可显示一侧颈内动脉终末段以及同侧横窦，注射对比剂后根据频谱判断出现噪音时间，然后测量半侧颅内CCT^[7,9]。超声造影对于颅内动静脉分流性疾病及其他血管性疾病具有辅助诊断作用，尤其是对显示困难的病灶或不宜行其他检查的患者。此外，经颅彩色多普勒超声也可用于EVT术后评估。其优势在于无创、快速且费用较低，但准确性受到骨窗、探头角度、操作者经验等多方面的影响，且对于即将行DSA的患者是不必要的^[9]。

1.3　4D CTA

4D CTA可通过"4D DSA"软件模块重建测量CCT，多用于评估存在动静脉畸形时导致的CCT缩短和早期静脉引流，也可评估脑血流动力学。有研究表明，4D CTA测量的CCT与DSA无显著差异，其虽然无创，但准确性尚缺乏系统评估^[10]。

2　CCT在AIS患者中的临床意义

2.1　CCT评估CVR

CVR指脑循环储备力或称脑血管反应性，是在生理或病理状态下，脑血管通过小动脉和毛细血管的代偿性扩张或收缩、脑血流调节、脑血管侧支循环开放等维持脑血流稳定的能力。目前，CVR的临床评估主要依赖单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography, SPECT）^[9]、CT灌注成像（CT perfusion imaging, CTP）和磁共振灌注加权成像（perfusion-weighted imaging, PWI）。这些检查均需要一定时间，且费用较高。据报道，通过DSA计算的CCT与CVR密切相关，因此可用于评估CVR，而无需SPECT、CTP和PWI^[11]。Yamamoto等^[12]的研究显示，与SPECT显示的局部脑血流量（cerebral blood flow, CBF）相比，通过DSA测量的CCT与CVR的相关性更密切，表明CCT可作为比CBF更有意义的CVR指标。

在评估脑动脉狭窄患者的AIS风险以及是否需行EVT时，一般认为，在有症状严重动脉狭窄患者中，EVT可显著降低同侧AIS复发风险；而在无症状动脉狭窄患者中，EVT可能出现的围操作期风险高于缺血性卒中风险，相比之下规范化药物治疗能带来更大的益处^[13]。然而，在此过程中较少考虑CVR和狭窄血管远端血流动力学。研究表明，无论在严重狭窄还是闭塞动脉，以及无症状还是有症状患者中，CVR受损与AIS或短暂性脑缺血发作均密切相关^[14,15,16]。这就需要对动脉狭窄患者进行更全面的评估^{[14,17,18,19]}。例如，Koyanagi等^[20]的研究显示，CAS前大脑中动脉供血区CVR较低是术后复发梗死的危险因素。CVR较低还是颈动脉内膜切除术期间微栓子造成再次梗死的危险因素，原因可能是在脑灌注较低的情况下，微栓子更难清除。也有研究表示，CVR能比颈内动脉或大脑中动脉狭窄程度更准确地预测AIS^[15]。Hu等^[15]的研究表明，与狭窄程度或侧支循环相比，CCT延长与AIS的相关性更密切。综上所述，CCT可通过评估CVR，判断是否行EVT及预测AIS的发病和复发风险，但目前尚缺乏直接证据。

2.2　CCT评估接受EVT的AIS患者转归

CCT在大动脉闭塞所致AIS患者EVT后转归的评估方面具有一定的价值。在AIS发病后，尽早使闭塞血管再通并恢复血流和挽救缺血半暗带，一直是关注的重点。EVT是大血管闭塞所致AIS的重要再灌注治疗手段之一。然而，即使再灌注成功，仍有近半数患者转归不良^[21]。Wang等^[22]对100例接受EVT的AIS患者CCT与转归进行了相关性分析。在成功再通[定义为改良脑梗死溶栓灌注分级（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction, mTICI）2b~3级]后立即测量CCT：（1）将患者分为显著临床恢复（dramatic clinical recovery, DCR）（+）[定义为24 h内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分≤2分或下降≥8分]组和DCR（-）（不满足上述条件）组，结果显示，DCR（+）组（n=38）卒中侧CCT和健康侧CCT之差（change of CCT, cCCT）显著短于DCR（-）组（n=62），中位cCCT分别为-0.12 s和0.13 s（P=0.005）；（2）将患者分为转归良好[定义为发病后3个月时改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分≤2分]组和转归不良组，结果显示，转归良好组（n=43）的cCCT显著短于转归不良组（n=57），中位cCCT分别为-0.10 s和0.15 s（P=0.003）；（3）mTICI 3级患者CCT短于mTICI 2b级患者^[22]。也有研究在EVT后血管再通30 min行CTP检查，结果表明灌注量较低是DCR（+）以及转归良好的独立预测因素。因此，研究EVT后灌注对于了解患者转归具有重要意义^[21]。而且，与CTP相比，CCT的获得更加便捷和经济。

有研究显示，mCCT在评估EVT后患者转归方面比CCT更具优势。使用DSA测量CCT，利用软件获取mCCT，是目前较为客观获得mCCT的方法。Ji等^[23]分析了不同时期的CCT对EVT后转归的影响，将mCCT定义为大脑中动脉分叉部至中央沟静脉的TTP之间的差值^[24]。结果显示，mCCT是术后90 d时转归良好的独立预测因素，且与基线模型存在显著差异，而CCT的其他时期与基线模型没有差异或差异不显著。mCCT在EVT后转归评估方面的临床意义可能与大血管再通后微循环血流的不完全恢复有关^[25]。微血栓和微血管痉挛都发生在AIS的超早期和亚急性期。在缺氧条件下，缺乏ATP来泵送细胞内Ca²⁺，导致收缩机制激活，从而造成微血管痉挛。此外，周细胞损伤亦会加剧微血管痉挛。狭窄的毛细血管腔内充满停滞的红细胞、白细胞和纤维蛋白-血小板沉积物，并形成微血栓，通过微循环的血液流动减慢，甚至无流动^[26,27]。即使DSA提示闭塞血管成功再通，微血栓和微血管痉挛可能依然存在，导致梗死继续发展^[28]。

2.3　CCT与侧支循环的关系

在接受EVT的AIS患者中，即使大血管闭塞或狭窄的部位、程度以及患者一般情况相似，且都实现血管再通，仍有半数患者在术后90 d时转归不良，侧支循环的个体差异可能是其重要原因之一^[29]。Wang等^[30]就侧支循环评分（collateral score, CS）与cCCT的关系、cCCT对于CS与mRS评分关系的影响以及CS和cCCT在预测功能转归方面的相互作用进行了研究。首先，侧支状态良好的患者通常cCCT较低，即cCCT与侧支状态呈负相关。其次，在添加cCCT作为自变量后，CS与mRS评分的回归系数从0.45降至0.37，中介效应对总效应的贡献率为27.1%，这意味着CS对mRS的影响有27.1%是通过cCCT实现的。最后，对于具有相似侧支状态的患者，cCCT较短时转归良好的可能性更高，而对于具有相同cCCT的患者，侧支状态越好，获得转归良好的可能性就越高。其原因可能如下：（1）侧支状态良好的患者静脉回流阻力较小，因此cCCT较短^[31]；（2）侧支状态与脑血管自动调节功能受损有关^[32]。再灌注后，侧支状态良好与较差患者的卒中侧血管舒张功能可能存在差异，从而导致侧支循环良好患者的cCCT更短^[33]。

2.4　CCT预测AIS后致残性缺血性卒中

在合并大脑中动脉狭窄的非致残性AIS患者中，即使经过积极的抗血小板治疗，仍有再次梗死甚至发生致残性缺血性脑血管事件（disabling ischemic cerebrovascular events, DICE）的风险。Chen等^[11]将46例伴有大脑中动脉狭窄的AIS患者分为DICE（+）组（在90 d内出现致残性缺血性卒中）和DICE（-）组，结果显示，DICE（+）组（n=5）狭窄侧与健康侧CCT之比，即相对CCT（relative CCT, rCCT）较DICE（-）组（n=41）显著延长，中位rCCT分别为1.30 s和1.08 s（P<0.005），由此推测CCT延长可预测DICE的发生。因此，对于CCT显著延长的患者，常规药物治疗可能无法阻止DICE的发生，即使动脉狭窄程度低于70%，也可行球囊扩张或支架置入术等EVT。

3　CCT与Tmax

对于在一定时间范围内进入神经内科急诊室且不符合静脉溶栓条件的AIS患者，是否需要行EVT，不仅取决于发病时间，更取决于缺血半暗带。头颅CTP检查可区分梗死核心脑组织与缺血半暗带，计算二者体积和比例。通常以Tmax>6 s和局部CBF<30%定量评价缺血半暗带，结合头颈部CTA评估的血管情况，筛选适合EVT的患者^[14,34,35]。

Tmax是在CTP和PWI中使用的灌注参数，它指碘对比剂可到达所有组织的时间，代表脑组织储存血液功能达到最大值的时间^[16]。CCT与Tmax有类似之处，作为DSA中的参数，代表对比剂流经颅内大动脉和小血管，到达静脉所需的时间，它会因微循环障碍而延长，正常人群的平均CCT为4.4 s^[36]。Lin等^[36]的研究显示，CCT与Tmax之间的相关性最高（r = 0.65），其次是MTT（r = 0.60）、CBF（r = -0.56）和TTP（r = 0.33），而CCT与CBV之间无显著相关性（r = 0.19）。由此看来，可利用CCT代替Tmax评估血管灌注情况或微循环障碍严重程度^[36]，或可作为评估缺血半暗带的指标，然而在此方面尚欠缺研究。在完成EVT后，几乎不会再次进行CTP检查，CCT的作用在此时就显得尤其重要。

4　结语

DSA是最为常用且准确的CCT评价方法。对于行DSA的AIS患者，CCT的获得较为容易，且CCT预测AIS患者转归的研究较少。今后可通过CCT或其相关参数研究不同类型EVT患者的转归并增加样本量，进一步探讨CCT在AIS患者中的临床意义，从而指导临床治疗，更好地预防AIS复发。在评估AIS患者是否需行EVT治疗方面，CCT的作用尚缺乏有力证据。今后可研究CCT用于估计缺血半暗带的准确性，甚至代替Tmax，节约时间和花费，让更多患者获益。