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识别药物所致间质性肺疾病

学习笔记 离床医学 2023-11-22

识别药物所致间质性肺疾病

药物所致间质性肺疾病(drug-induced interstitial lung disease,DILD)是一组不同种类药物引起的弥漫性肺疾病,以肺泡、肺间质和肺小血管的炎症和纤维化为主要表现。DILD并不少见,从轻微的肺脏浸润到危及生命的急性呼吸窘迫综合征(ARDS),呈现多样化的临床特征。
已知有超过350种药物能够引起DILD,包括抗微生物药物、抗炎药、抗肿瘤药、心血管药物、违禁药等。

近年来,随着生物制剂种类增加和应用范围扩展,不断发现不同生物制剂引起的DILD,如干扰素α或β可以引起急性间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤(DAD)、弥漫性肺泡出血(DAH)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、机化性肺炎(OP)、原有ILD急性加重(AE-ILD)、结节病样肉芽肿、闭塞性细支气管炎(BO);干扰素γ可以引起急性间质性肺炎、DAD、AE-ILD;抗肿瘤坏死因子(TNF)α药物,如英夫利昔单抗(infliximab)、那达木单抗(adalimumab)可引起间质性肺炎、狼疮样急性间质性肺炎、BO、非坏死肉芽肿性间质性肺炎;表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,如吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)可以导致急性间质性肺炎、DAD、DAH及普通型间质性肺炎(UIP)等。

一、缺乏流行病学数据

不同药物引起DILD的发病率有所不同,大多数药物的剂量、疗程和肺脏毒性之间缺乏必然的联系,DILD的发病经常是不可预见的,其发病率常常被低估。与X射线胸片相比,胸部HRCT能够更为敏感地发现肺部病灶,如果仅拍摄胸片,难以发现早期或轻微的DILD。诊断亚临床型DILD通常比较困难,如服用胺碘酮的患者没有呼吸道症状时,如果未定期检查胸部HRCT,就无法早期发现ILD。DILD诊断需要确定疑似药物与肺脏疾病之间的因果联系,如肺部肿瘤患者罹患DILD,往往难以鉴别肺脏原发病和药物性肺损伤。

二、临床特征不具有特异性

临床症状可以出现咳嗽、呼吸困难、胸痛,以及全身症状如发热、乏力等。有些患者双下肺闻及爆裂音,偶尔也闻及哮鸣音或湿性啰音。肺部也可以没有阳性体征。肺功能通常表现为混合性通气功能障碍和弥散障碍,重症患者出现低氧血症。DILD缺乏特异性的血清标志物,如吉非替尼引起DILD,患者外周血中肺纤维化的生物标志物KL-6、肺表面活性蛋白(SP)-A和SP-D水平增高。

胸部HRCT是诊断DILD必要的检查手段,常见影像类型包括NSIP、UIP、OP、过敏性肺炎(HP)、嗜酸粒细胞肺浸润(EP)、DAD和DAH,与其他ILD的特征相似。根据胸部HRCT类型难以预测DILD的肺脏组织病理表现,其准确性仅有45%。

疑似DILD的患者应该做支气管镜,结合临床和影像,有助于DILD的诊断和鉴别诊断。DILD最常见的特征是BAL中淋巴细胞增高,尤其是CD8淋巴细胞增多,伴或不伴中性粒细胞和(或)嗜酸粒细胞增高。甲氨蝶呤、氨苄青霉素、呋喃妥因或西罗莫司引起的DILD,BAL也可见CD4淋巴细胞增高。

DILD的肺脏组织病理类型与其他ILD相似,呈现多样性,包括肉芽肿性间质性肺炎、结节病样肉芽肿、NSIP、OP、DIP、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、UIP、急性间质性肺炎、EP、HP、肺泡蛋白沉着症样改变、DAH、DAD及OP等。不同的药物可能引起相同的组织病理改变的肺脏损害,具有相似的临床表现;一种药物导致的肺损伤也可以有多种病理类型。某种药物引起的DILD既具有多样性,也有独立的特征。如胺碘酮的毒性可以表现为NSIP(细胞型或纤维化型)、OP、DIP样改变、UIP、DAD,可见泡沫样巨噬细胞。呋喃妥因可以引起慢性或急性间质性肺炎、DAH、DIP样改变、过敏反应和胸腔积液。某些DILD可能是药物所致全身反应的一部分,如β阻滞剂和非甾体类抗炎药等所致红斑狼疮样综合征;药物过敏综合征,除肺损伤外,还伴有中枢神经系统、消化系统、骨髓受累等。

三、多种发病机制共同作用

药物本身对肺脏具有直接的毒性,药物引起变态反应也具有间接的毒性,两种机制往往共同发挥作用。

1.细胞毒性肺损伤:

一种或几种细胞毒性机制在DILD发病中往往同时起作用,包括:
(1)氧化应激,如呋喃妥因、博来霉素和丝裂霉素C诱导产生氧自由基H2O2、O2-和OH,氧化应激导致肺损伤,博来霉素的肺毒性一部分是由于生成O2衍生物所致。
(2)药物对肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞直接的毒性作用,如甲氨蝶呤诱导释放氧自由基和多种炎症介质IL-1β、TNF-α和TGF-β引起肺损伤,其肺脏炎症反应由p38MAPK信号通路介导。吉非替尼通过抑制表皮生长因子受体磷酸化和上皮细胞再生修复,导致肺纤维化。

(3)肺脏代谢物失活异常,如胺碘酮通过激活蛋白C和释放氧自由基,破坏溶酶体膜;诱导激活caspase通路导致肺泡上皮细胞凋亡;诱发磷脂代谢异常,引起肺泡巨噬细胞内磷脂沉积。

2.免疫介导的肺损伤:

少数人群接触某种特定的药物时,可能出现免疫介导的肺损伤,与下列多种因素有关,包括分子的化学结构、遗传因素、环境因素,以及药物本身的剂量、持续时间、暴露频率、给药途径,以及药物相互作用。不同类型的变态反应均参与药物过敏引起的DILD,其中T细胞介导的变态反应较为常见,也可以出现EP,以及免疫复合物介导的经典补体途径激活。T细胞可能通过多种机制对药物进行识别,介导药物的超敏反应。

四、临床诊断较为困难

诊断DILD有以下要点:
首先要有用药史,确定该种药物的使用与DILD发病具有明确的相关性;
临床、影像和(或)组织病理表现,是该种药物曾经出现并报道过的;
除外其他的肺脏疾病,如肺部感染、肺部肿瘤、结缔组织病相关性ILD、肺水肿等;
停用疑似药后肺脏疾病减轻;
再次用药后肺脏损害重新出现。
根据上述诊断标准,只有少数病例完全符合DILD诊断标准。

高度怀疑引起DILD的药物,停药后通常不会再次使用;大多数情况下,多种治疗药物联用,难以区分引起DILD的药物;有时DILD与其他肺脏疾病鉴别诊断有困难。因此,DILD通常是很可能或可能的病例。

临床缺乏识别细胞毒性肺损伤的特异性检查。体外的药物淋巴细胞刺激实验(DLST)或白细胞迁移实验(LMT),有助于检测出药物致敏的T细胞,但是无法确定致敏的T细胞是否会致病,这些检查与DILD发病的相关性尚不明确。药物激发试验(DPT)是指疑似诱发DILD的药物,停药后再次使用,观察其毒性作用。DPT涉及患者的用药安全,可能导致不可逆的损伤,只有DILD的疑似药物是患者治疗所必需的用药,没有其他替代药物,或没有药物引起该副作用的报道时,可以采取DPT确定药物与肺损伤的相关性。

总之,不同种类药物引起的DILD具有异质性。及时停药,大多数DILD是可逆的,或疾病不再进展。如果病情严重,可以根据肺组织病理特征应用糖皮质激素。疑似药物一般不提倡试验性再次给药,以免造成肺脏进一步损害。随着新药的问世,引起DILD的药物种类将不断增加。应用互联网技术对DILD病例进行登记注册,有利于不断认识DILD致病的药物种类和临床类型。

引用: 叶俏. 识别药物所致间质性肺疾病 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2017,40 (10): 723-725.

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