35岁女性，反复咯血、胸痛，元凶是？
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病历汇报
患者，女，35岁，既往体健。
因“口腔血疱、间断咯血1个月，再发伴胸痛4 d”于***年1月30日收入北京***医院血液科。
患者于1月初无明显诱因出现口腔血疱、双下肢瘀斑，当地医院检查：
血小板18×109/L，凝血指标不详，骨髓涂片检查示“增生活跃，粒红比 5.78∶1，全片巨核细胞共计15个，均为颗粒巨核细胞，血小板少见。
考虑免疫性血小板减少症（ITP），予泼尼松60 mg/d口服及单采血小板、纤维蛋白原浓缩物及冷沉淀输注效果不佳，出血表现加重，间断咯血伴经量增多。
1月14日
患者进一步于本院急诊就诊：
血常规示WBC10.6×109/L，HGB113g/L，血小板 17×109/L
APTT29.9 s，PT 16.1 s，纤维蛋白原（Fbg）<0.4 g/L
D-二聚体133.15 mg/L［纤维蛋白原等价单位（FEU）；参考范围：0~0.55 mg/L］，纤维蛋白降解产物（FDP）500.1 mg/L（参考范围：0~5.0 mg/L）
血涂片提示血小板减少，余未见明显异常
肝肾功能、免疫球蛋白（Ig）、补体、自身抗体、抗磷脂抗体、甲状腺功能、肿瘤标志物、病毒筛查均未见明显异常。
胸腹盆增强CT：右肺下叶大片淡片影及斑片影，部分实变（图1A）。
1月14日胸部CT
急诊予甲泼尼龙40 mg/d及新鲜冰冻血浆、Fbg浓缩物输注治疗，血小板计数逐渐回升至100×109/L，Fbg波动于0.28~2.17 g/L，出血症状一度改善。
1月27日
患者无诱因再发咯血伴右侧胸背部疼痛、发热，复查胸部CT提示右下肺斑片实变影加重（图1B），呼吸科会诊考虑肺部病变为肺泡出血或合并肺部感染的可能。
1月27日胸部CT
血液科会诊后考虑慢性弥漫性血管内凝血（DIC）不除外，为进一步诊治于1月30日收入本院血液科。起病以来，患者精神及食欲略差，大小便如常，体重无明显变化。
既往史、个人史、家族史无殊。
入院查体：
体温 36.6 ℃，脉搏110次/min，呼吸 20次/min，血压 125/90 mmHg，氧饱和度 95%（自然状态），口腔内可见血疱，右下肺呼吸音低，双肺无明显干湿啰音，双下肢皮肤散在瘀斑。
诊治经过：
入血液科后，因考虑患者存在继发纤溶亢进，加用口服氨甲环酸（抗纤溶药物）后患者Fbg水平持续正常（图2），血小板计数逐渐回升，口腔血疱好转。
但2月2日（抗纤溶治疗期间），患者再次出现咯血及左侧胸痛。
什么情况？要完善什么检查？
完善肺动脉CT血管造影（CTPA）提示双肺下叶多发基底段、左肺上叶舌段多发肺栓塞；右肺下叶实变较前加重，左肺下叶新见实变斑片影（图1C）。
2月2日肺动脉CT血管造影
结合患者临床表现，考虑多发肺栓塞诊断明确，停用抗纤溶药物，同时加用足量低分子肝素（依诺肝素 6 000 U/次、2次/d）抗凝，患者胸痛缓解，咯血症状消失，监测D-二聚体逐渐降至正常，于2月17日病情稳定出院，治疗过程及实验室指标变化如图2所示，出院诊断考虑慢性DIC合并肺栓塞。
图2治疗过程中血小板（A）、纤维蛋白原（Fbg）（B）及D二聚体（C）的变化趋势
结合患者对治疗的反应，综合考虑认为ITP的可能性不大，出院后逐渐减停糖皮质激素并继续予口服利伐沙班10 mg/次、2次/d抗凝治疗，门诊随诊期间患者病情稳定无新发血栓事件，至7月停用利伐沙班。
10月末次随诊患者无特殊不适，血常规及凝血功能维持正常。
分析与讨论
青年女性，既往体健，以皮肤、黏膜出血和严重血小板减少为首发表现，排除常见引起血小板减少的原因，结合骨髓涂片检查中巨核细胞成熟障碍的表现，一度诊断为ITP，并给予标准剂量糖皮质激素、对症止血和血制品输注治疗，患者血小板虽可升至正常，但新发胸痛、反复咯血。
结合患者同时存在Fbg下降、D-二聚体等纤溶降解产物升高等继发纤溶亢进的表现，予抗纤溶治疗后，Fbg水平虽可回升，但胸痛再发。
因患者血小板、Fbg水平回升后仍有肺部病变加重，必须重新审视“肺泡出血”的诊断，后完善CTPA证实多发肺栓塞，可充分解释患者咯血、胸痛、发热以及胸部影像学出现的相应改变：患者咯血并非单纯由于凝血障碍导致出血，而是肺梗塞（肺动脉栓塞引起的肺组织坏死）引起的继发出血。
予抗凝治疗后，患者胸痛及咯血消失，凝血指标及血小板均恢复正常。
患者病初出血倾向明显，以皮肤黏膜出血和咯血为主要表现，因此早期即给予了血浆和Fbg浓缩物在内的积极的替代治疗。
治疗后血小板计数上升，Fbg水平可得到一过性纠正，临床出血表现改善，但患者D-二聚体水平持续居高不下，且出现了反复咯血及胸痛，最终证实存在肺栓塞。
由此病例可以看出：
首先应重视患者的主诉，虽然患者最初咯血考虑继发于肺泡出血，但事实上肺泡出血不能解释患者明显的胸痛，而最终CTPA证实患者胸痛、咯血及肺部实变均继发于肺栓塞且在抗凝治疗后迅速好转；
其次对于凝血指标异常伴发出血倾向的患者，临床医师并不应仅仅满足于简单地给予止血治疗和对症处理，仍需要深入探究其凝血障碍发生的原因。
就本患者的凝血指标分析来看，主要为Fbg减低及包括D-二聚体和FDP在内的纤溶降解产物升高，而凝血时间正常，考虑存在继发性纤溶亢进，而继发性纤溶亢进最常见于DIC。
DIC是一组以不同病因所致的凝血因子和血小板被激活，凝血酶增加以及广泛微血栓形成为病生理特征的获得性临床综合征。
由于患者起病相对隐匿，缺乏循环衰竭、器官功能障碍等临床表现，无明显凝血时间延长，而以血小板减少和纤溶亢进为主要表现，因此考虑慢性DIC可能性大。
与急性DIC不同，慢性DIC主要见于肿瘤、巨大血管瘤、死胎滞留等基础疾病，因组织因子缓慢持续释放而导致凝血系统过度活化，临床多以血栓和纤溶产物增加为主要表现。
由于损伤的血管内皮“捕获”血小板，促进血小板黏附、聚集和活化，进而在局部激活凝血级联反应，Fbg大量沉积形成微血栓，加剧血小板和凝血因子的消耗；或者异常的血管组织结构造成异常的血流动力效应（高流量和切应力），局部形成湍流导致血小板滞留和活化。
实验室检查方面，凝血时间多数正常，血小板计数可正常或降低，纤溶降解产物显著升高，Fbg可有下降或升高（如继发于肿瘤），外周血涂片红细胞碎片更易发现。
该患者外周血涂片虽然未检出破碎红细胞，但血小板减少及继发性纤溶亢进基本符合慢性DIC的实验室特征。
骨髓涂片示增生活跃，巨核细胞并无减少，符合血小板破坏或消耗增多导致血小板减少的表现。
由于慢性DIC发病隐匿，病程较长，部分实验室指标可因代偿而变化不明显，所以对该病的识别和诊断有时会比较困难。
对于慢性DIC的处理，除了寻找基础疾病并给予相应处理之外，抗凝治疗是极为重要的一环。
如果能在早期即给予患者充分的抗凝治疗，就有可能避免后期肺栓塞加重恶化的不良后果发生。
虽然对于临床常见的感染、外伤或者产科等情况继发的急性DIC而言，抗凝治疗仍存在一定的争议，特别是出血倾向严重的患者。
但是对于已知肿瘤或血管瘤继发的慢性DIC患者而言，特别是以栓塞或者血栓表现为主时，抗凝治疗尤其具有重要的意义，是在处理基础疾病之外重要的支持治疗手段。
本患者虽以出血表现起病，但予以抗凝治疗后病情明显改善，也一定程度说明了抗凝治疗对于慢性DIC的重要价值。
除了抗凝治疗外，患者在未确诊慢性DIC时，还曾接受过替代治疗和抗纤溶治疗，虽然也使患者的出血表现和实验室指标得到了暂时改善，但从病生理学角度，患者凝血障碍的基础是继发性纤溶亢进和血小板消耗，因此此种治疗存在“火上浇油”导致血栓或栓塞事件的发生或进一步恶化的风险。
患者在未抗凝治疗时给予替代及抗纤溶治疗后先后出现右侧胸痛及左侧胸痛，影像学检查也进一步证实了新发的左侧肺动脉栓塞及右侧肺动脉栓塞的加重。
诊断难点
患者以出血、血小板减少为主要表现，骨髓检查提示增生活跃、巨核细胞不少，似可诊断为ITP。
咯血、肺实变，专科会诊曾考虑肺泡出血或肺部感染，较难考虑到血栓栓塞性疾病的可能。
慢性DIC发病隐匿，病程较长，部分实验室指标可因代偿而变化不明显，临床中难于识别和诊断。
临床启示
对于凝血指标异常伴发出血倾向的患者，临床医师并不应仅仅满足于简单地给予止血治疗和对症处理，仍需要深入探究其凝血障碍发生的原因。
对于临床表现纷繁复杂的患者，需要仔细分析不同临床表现、实验室指标之间的内在联系，尽量用“一元论”解释。
本例患者虽然可用慢性DIC作为病因，以“一元论”来解释其相对复杂的临床表现，但亦存在不典型之处：DIC几乎总是继发于某种基础疾病，例如实体瘤或血液肿瘤、血管瘤、外伤或产科问题。
但本例患者经全面的病史及辅助检查，尚未找到可能导致DIC的基础疾病，这也是导致本患者延迟确诊的重要原因。
虽然患者有明确的肺栓塞，也曾有文献认为肺栓塞可能是DIC的背后病因，但从患者的病史来看（皮肤黏膜出血在前，咯血/胸痛在后），笔者更倾向于认为肺栓塞是患者DIC的重要临床表现（凝血系统过度活化所致）。
由于本患者虽经全面评估暂未发现导致DIC的基础疾病，尚需定期随诊观察，尤其需警惕肿瘤。
另外，该患者血小板减少在其诊治过程中曾考虑合并ITP，并加用了糖皮质激素治疗。
然而，从患者最终的治疗转归来看，特别是停用了激素并加用了抗凝治疗随访超过3个月的时间，血小板计数仍持续正常，可基本排除ITP的诊断。
从该病例亦可以看出，在大多数情况下，临床医师仍应该坚持“一元论”这一原则来解释患者的所有临床表现。
综上可见，对于临床表现复杂，诊治过程中病情不断变化的患者，需要重视每一个异常的实验室指标，并在治疗过程中不断修正诊断，早期识别DIC的不典型表现，早期诊断，精确治疗，才能够改善患者的预后。
来源：中华医学杂志,2021, 101 (42): 3509-3512.有部分删改
作者：张路 , 朱铁楠
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