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现场|最忆是杭州
江南好，风景旧曾谙；日出江花红胜火，春来江水绿如蓝。能不忆江南？
江南忆，最忆是杭州；山寺月中寻桂子，郡亭枕上看潮头。何日更重游！
江南忆，其次忆吴宫；吴酒一杯春竹叶，吴娃双舞醉芙蓉。早晚复相逢！
——白居易
水墨西湖
十月有杭州最美秋色，落叶缤纷，细雨蒙蒙。同写意论坛第50期活动“复杂注射剂创新与产业化发展论坛”，三百鸿儒写意杭州西子湖畔。本次论坛活动必将在业界产生重大影响，为中国注射剂产业化技术开发和创新发展提供方向性意见。
为期两天的论坛，来自FDA、华盛顿大学、绿叶制药等代表政策、学术、产业不同领域的专家学者们将复杂注射剂的难题解答得通透。报告嘉宾的观点汇总如下：
复杂注射剂的研发，应当以实现临床价值为中心，起点即知终点，在成药性原则指导下通过“设计”实现“化复杂为简单”。研发如此，监管亦然。以围绕满足临床需求为最终目的，将有助于推动“基于科学的监管”，打破条条框框的刻板监管体系，促进复杂制剂的创新。
与普通剂型相比，复杂剂型的研发、仿制，尢其是产业化更加依赖和需要科学，工程和技术；更富有挑战性。它直接涉及多相，异相，表面，微粒；具有内在、固有的非均匀性和不一致性。复杂剂型在中国的成功发展，取决于许多因素；其中包括引入精通工程，材料和技术的专业人才。
复杂注射剂的临床设计要基于对产品特性的相对完整的科学了解和申报途径及法律法规和指导方针的完整把握。 和监管机构的透明的基于科学原则的交流沟通直接影响着临床试验和申报步伐。
目前我们药物制剂虽然面临“三低”现状，即低水平重复仿制、低端制剂国际化、低级制剂创新性，但也是创新药物制剂研发的最佳时机，把握好改良性新药、上市许可人制度及仿制药一致性评价的政策，大力开发高端药物制剂，做强做大创新性制药企业。
合格的仿制药需要有也与参照药（一般是品牌药，但不绝对）一致的治疗效果（TE = PE + BE）。复杂的注射药种类，可以有不同的化划分方式，如给药方式、制剂及药物分子到达作用部位的方式，这些都会影响如何评价生物等效性(BE)。
药物与辅料的相容性研究，选择合适的辅料和剂型；预测在最终剂型中可能潜在的不相容性，稳定性评估、降解产物的鉴定、相互作用机制的了解；有效的质量控制。
多重光散射技术是快速考察和研究复杂注射剂物理稳定性的一种有效手段。
复杂制剂的仿制，目前国内尚存在一定程度的技术壁垒性。体现在辅料品质，处方组分分子间相互作用的理解，研发与放大过程中，对热力学过程内在关联性思考下的设备选型改造匹配以及关键工艺技术原理理解下的工艺参数及窗口控制。值得欣喜的是上述这些将很快会被突破。未来复杂制剂创新的制约将表现为对拟开发制剂在人体PD所需的PK理解洞见的程度以及在此基础上建立外推真实性良好的评价技术的能力。如果你的问题在仿制中，把精力投入在制剂工艺端是适当的。如果你的问题是创新制剂，把关注的重心放在人体疾病的理解和药物的ADME上，也许更为合适些。
The meeting is well organized and well attended. The conference room was full at its capacity. THe training and discussion topics are important subjects and timely. Expert panels came from all over the world to share and train next generation of pharmaceutical scientists who will bring best practice and quality treatment products of years to come. All the experts were very knowledgeable and enthusiastic in sharing their invaluable knowledge.
作一个成功上市的脂质体剂型，必须先决定想要达到的目标为何（降低毒性、增加疗效、或方便性等）。所需突破三个技术性的瓶颈为：包覆率和释放率、稳定性、和放大量产。在临床上的策略和执行更需有完整的规划，以及严谨的遵循美国、欧洲、与ICH法规。最后特别感谢同写意论坛的邀请，第一次来到中国大陆分享伊立替康脂质体注射液(安能得)的研发历程与上市，也结识了许多研究注射剤的专家朋友。
第二代隐形脂质体将Fab‘配体偶联到脂质体表面，极大地提高了药物对肿瘤细胞的吸附、内吞和在细胞内释放能力。在工艺放大时，遇到插入效率低和失活问题。通过改进的工艺流程，将插入效率从60%-70%提高到97%，且保持固有的靶向活性。此温和的制备方法也适用于其它对温度敏感的免疫脂质体。
复杂注射制剂的研发和产业化道路曲折，但前景光明。只有硬件和资金的累加是不够的，还需要理性求真的科学态度与工匠精神相结合，坚持不懈，才可能取得成功。
静脉注射载药脂肪乳与其他微粒制剂相比，具有载药量高、稳定性好、包封率高等诸多优点，而且能够耐受终端高压蒸汽灭菌，易于工业化生产。
针对不同药物各自理化性质，可以通过磷脂化、胆固醇化、脂溶性离子对等方式解决技术难题，突破载药脂肪乳难于工业化的壁垒。
复杂注射剂的开发是我国制药产业转型升级的重要途径之一。虽然征途艰难，但前途是光明的，这次论坛专家们的精彩演讲给我们提供了很好的启发，受益匪浅。
国内制药公司走向国际，考虑目标国的市场是决定项目最终成功的一个非常关键的因素。在确定开发之前，要分析发现目标市场的特点和产品的定位，与保险、分销商或合作伙伴充分沟通，根据各方面的意见综合确定项目开发战略，可进入的市场，合作模式，临床战略，风险控制等，这样才能提高产品的成功率和市场价值。
长效微球制剂的产业化是阻碍该技术发展的最大难题，我们积累的工艺放大，产业化方面的经验与教训与大家分享。设备的选择，放大工艺的步骤，以及GMP的考虑是重点。
可生物降解微球和植入剂的产业化是一项具有挑战性的工作。实现微球植入剂的不同释药行为就是调控药物和高分子之间的相互关系。通过改变给药系统的热力学特性，从而改变释药行为。“调”要知道调的基础，“控”要知道控的目标。
尽管市场上的多肽药物种类不多，但相当一些取得了很好的市场表现。多肽分子在生产，科学评价及监管上有其独特性，而成为非生物类复杂药物中的一类。在多肽药物研发中，“以终为始”，充分考虑这些独特性，可以有效分配资源，缩短研发时限，降低报批风险。
复杂注射剂有很大的挑战，但同时会有很好的用途，造福人类。
复杂注射剂药物的非临床安全评价是一个崭新的领域，面临很多挑战和探索。目前还没有具体的法规和指导原则可供参考。一般采取个别案例个别考虑的策略。毒理学方案通常考虑由载体，辅料或放大工艺产生的杂质导致的系统毒性和由注射方式引起的局部毒性。系统毒性多由代谢和组织分布改变而引起的非靶器官毒性，免疫毒性等等。总体而言，已批准的复杂注射剂药物呈现降低药物毒性的优势。
实践出真知。同写意50期汇聚一线一流技术与法规专家，西湖写意，写意脂质体，载药注射乳剂，长效微球注射制剂，多肽注射剂等高端，复杂，特殊注射剂技术创新与开发，助力中国医药产业转型升级！
花絮
同写意论坛第50期活动嘉宾